Hotel Dusk dispose d'une maniabilité assez originale, qui se marie fort bien avec la Nintendo DS. En effet, tout au long du jeu, vous devrez tenir la console comme un livre et vous déplacer en utilisant l'écran tactile et le stylet, ou bien les quatre boutons qui feront office ici de croix directionnelle, en quelque sorte. L'autre écran, quant à lui, vous montrera les déplacements du héros, un peu à la manière d'un Doom-like.

Toutefois, c'est principalement l'écran tactile que vous allez regarder, avec sa vue du dessus, comme si vous vous baladiez sur un plan de l'hôtel. Lorsque vous êtes proche de quelque chose à observer de plus près, l'icône de la loupe se met à clignoter et vous n'avez qu'à pointer dessus. De même lorsque vous êtes face à une porte, pointez sur l'icône de la porte qui clignote. Idem lorsque vous vous trouvez face à une personne, pointez sur l'icône adéquat pour engager la conversation. L'inventaire est représenté par l'icône d'un sac, et lorsque vous pointez sur celui-ci, une liste des objets en votre possession apparaît et vous n'avez plus qu'à sélectionner celui qui vous intéresse. Vous disposez enfin d'un bloc-notes sur lequel vous pouvez noter librement au stylet les informations à ne pas oublier.

Lors des discussions, outre les questions que Kyle aura à poser, vous verrez apparaître de temps à autre un triangle jaune avec l'icône d'une main pointant du doigt, ce qui vous permet, en pointant dessus, de couper la parole à votre interlocuteur et de placer une remarque, à choisir parmi deux (comme cela peut arriver aussi après avoir posé une question). En général, le choix de l'une ou de l'autre n'aura pas d'incidence sur ce que doit vous dire votre interlocuteur, mais dans d'autres cas, ce choix est primordial et faire le mauvais pourrait bien vous amener tout droit au game over. Dans ce cas, le jeu reprendra au dernier moment où l'heure s'est affichée. Cependant, vous pouvez sauvegarder votre partie avant d'avoir une conversation, ce qui vous permet d'y revenir tout de suite après une éventuelle perte de partie et d'énoncer cette fois la bonne question ou remarque. Cette solution vous guidera toutefois lorsque les discussions seront importantes et qu'il ne faudra pas faire de faux pas...