Pour débloquer cette mission et obtenir le fin mot de l'histoire concernant Venom Snake, alias Big Boss, vous devrez avancer dans le Chapitre 2 ainsi que remplir plusieurs Opérations Secondaires tout en revenant régulièrement à Mother Base pour déclencher des scènes successives. Une fois la Mission 43 terminée et Emmerich exilé, il vous faudra ainsi compléter au moins une autre Mission (déjà jouée ou non) pour voir apparaître la Mission 46 dans la liste (vous ne serez pas averti de son débloquage).

Si vous ne parvenez pas à débloquer cette mission malgré tout, des témoignages conduisent à penser qu'écouter les cassettes marquées en jaune (les lancer quelques secondes suffit) peut permettre de régler le problème. Veillez également à bien avoir complété les Opérations importantes, telles que la 113 ou la 143.

Pour ce qui est de la mission à proprement parler, vous rejouerez peu ou prou exactement la même que le Prologue, dans l'hôpital en compagnie d'Ishmael. Les quelques différences, de même que la scène finale, vous feront toutefois comprendre certaines choses qu'il serait malvenu de détailler ici.