Nous sommes en 2148. Les Humains ont créé une technologie permettant de se déplacer à la vitesse de la lumière. Lors d’une expédition sur Mars, des vestiges de Prothéens, une civilisation disparue depuis 50.000 ans, sont retrouvés. Les hommes découvrent la vitesse supraluminique, et lors d’un voyage près de Pluton, ils vont mettre la main sur quelque chose d’extraordinaire. Charon, considéré comme simple satellite de la planète naine est en réalité un relais cosmodésique, autre invention des Prothéens permettant des déplacements instantanés d’un bout à l’autre de la galaxie. Alors que les hommes commencent leur exploration spatiale, ils rencontrent les Turiens, une race concilienne qui, on le saura plus tard, fait partie avec les Asaris et les Galariens, des espèces les plus influentes de l’univers. Un conflit va dès lors éclater entre les deux camps (Guerre du Premier Contact), les Turiens accusant les Humains d’activer des relais sans en informer le Conseil de la Citadelle, cœur politique, culturel et économique de la galaxie. Conscient de l’innocence et de la naïveté des hommes, le Conseil mettra un terme à cet affrontement, intégrant l’Humanité dans la communauté galactique. A la fois excités et inquiets de savoir qu’ils ne sont plus seuls dans cette immensité, les hommes vont naturellement vouloir mettre leur système solaire à l’abri d’éventuels dangers. Les relais cosmodésiques peuvent servir de passerelles pour envahir la Terre, ce qui va aboutir en 2162, à la mise en service de la station Arcturus, utilisée comme poste avancé. Devenant de plus en plus importante, l’Alliance Interstellaire obtiendra le statut de membre-adjoint au Conseil de la Citadelle en 2165, avant d’y être admise définitivement dix-huit ans plus tard, représentée par l’ambassadeur Donnel Udina.

Hasard ou non, c’est cette même année, en 2183, qu’une autre balise prothéenne est détectée sur une colonie humaine, Eden Prime. Et c’est à ce moment précis que Shepard va entrer en scène. Le commandant en second du capitaine Anderson et un Spectre (corps d’élite créé lors de l’accession des Galariens au Conseil de la Citadelle) sont alors diligentés pour la récupérer. Cette mission est également une épreuve pour Shepard, qui sera jugé sur cette opération afin de savoir s’il a les épaules assez solides pour rejoindre les Spectres. Mais alors qu’ils atterrissent sur Eden Prime, les voilà pris à partie par les Geths avec à leur tête Saren Arterius, Spectre du Conseil également. Ces êtres synthétiques (créés par les Quariens) veulent récupérer la balise et détruire la colonie, ce qu’ils ne parviendront pas à faire, Shepard l’ayant activée, entraînant sa destruction immédiate. Assailli par des visions, Shepard prend alors connaissance d’une invasion imminente des Moissonneurs (machines intelligentes et puissantes qui se nourrissent de la technologie des espèces qu’ils exterminent), et soupçonne Saren Arterius d’avoir voulu accélérer leur retour.

Incapable de prouver la félonie de ce dernier, Shepard fait alors connaissance de Garrus Vakarian (Soldat Turien, chargé entre autres de la sécurité de la Citadelle) et Urdnot Wrex (mercenaire krogan) qui vont l’orienter vers Tali'Zorah nar Rayya, une Quarienne qui détient l’enregistrement d’une discussion entre Saren et la Matriarche Benezia (une biotique asari), dans laquelle il est question d’un retour des Moissonneurs. Informé de cette situation, le Conseil nomme Shepard au rang de Spectre (une première pour un Humain), et lui demande de partir en chasse de Saren. Promu Capitaine du vaisseau de l’Alliance, le SSV Normandy SR1, Shepard entame sa première mission avec à ses côtés Garrus, Tali, Wrex, Ashley Williams et Kaidan Alenko, un biotique humain. La légende Shepard est en marche…